进击全球市场：中国生物医药企业面临创新考验

    不久前，亿一生物Ryzneuta™（F-627）用于治疗化疗导致的中性粒细胞减少症（CIN）的新药上市申请正式获得美国食品药品监督管理局（FDA）受理。这意味着亿一生物创新药出海步伐又迈进一步。据悉，亿一生物也是国内首个完全依靠自身团队，完成全球I至III期临床，并作为申报主体向美国FDA递交BLA（生物制品许可申请）且获得正式受理的中国生物制药公司。

    除了亿一生物外，还有多家医药企业也瞄准了美国临床，如近日万春生物普那布林CIN适应症也获得FDA优先审评；此前的君实生物也已向美国FDA滚动提交了特瑞普利单抗用于治疗复发或转移性鼻咽癌（NPC）的BLA。随着近年来中国生物医药的发展，国内很多创新企业都在积极布局海外市场，从临床申报开始以多种形式出海，如此前的百济神州授权诺华PD-1部分海外市场权益，加科思在研产品授权艾伯维等。另据咨询机构ChinaBio统计，2020年中国药企和海外药企的跨境交易达到271起，相较2015年增长300%。

    在亿一生物首席执行官刘巨波看来，中国生物医药企业出海是“水到渠成”，一方面是生物医药产业取得一定阶段性发展，另一方面是药企需要开拓更广阔的市场。

    有数据显示，中国的处方药市场2020年约1.2万亿元，而全球市场超过9000亿美元（约5.85万亿元），中国处方药在全球市场中的占比较低。另外，罗氏每年的处方药销售额超过3000亿元人民币，而A股的医药龙头，年销售为200多亿元人民币，不足罗氏的1/10，销售规模的差值来自海外市场。

    一位上市药企董事长向21世纪经济报道记者指出，中国市场近年来创新药数量在增多，但真正具有全球创新的并不多，很多都聚集在已有的赛道，目前国内有70多个PD-1的临床实验，但以CD19为靶点的CAR-T细胞治疗临床实验更是PD-1的两倍。

    在刘巨波看来，中国医药行业正在从仿制到创新阶段变革，也包括fastfollow（快速跟进）如信达药业，然后再到licencein（引进），例如再鼎医药的成功，还有CDMO（药物研发生产外包服务的一种）的成功，如药明康德，但核心的仍然是需要企业自身有研发能力，最终才能可持续发展，触达全球市场全球新，信达药业、再鼎医药也在做自主研发。“无论选择先易后难，或者先难后易，多种模式，但最终自主创新研发成为殊途同归的大方向。”

    创新药从不受待见到倍受追捧

    2015年深化医疗改革以来，鼓励创新成为改革重要方向，在业内人士看来，创新药迎来最好的时代。刘巨波分析称，国家政策以及资本是主要驱动力。

    近年出台了多个促进创新药发展的政策，如加速创新药审评审批；加入ICH，推进临床结果国际互认；推出药品上市许可持有人制度；医保目录谈判和动态调整，加速创新药上市后快速放量。

    而在政策支持的大背景下，创新药投资回报的吸引力增加，资本纷纷入局，创新药license-in和license-out项目交易逐渐频繁。

    “中国医药行业这10年发生了巨大的变化，从创新药不受待见到现在药企一窝蜂做创新药。并不仅仅是因为大家意识提高了，而是加上销售环境、医保环境和审批环境的综合作用结果。”刘巨波向21世纪经济报道记者分析称，政策对中国医药行业的发展影响巨大。

    启明创投投资合伙人唐艳旻作为中国最早一批做新药注册的人历经了中国新药审批环境的整个发展过程，也见证了整个中国医药环境的变化。

    “现在是中国创新药发展的最黄金时间。从人才的数量上，到监管部门的监管水平和美国、欧洲的接近程度，尤其是审评时间上，原来创新药拿一个临床批件基本上平均三年时间，现在只需要三个月。在这些方面中国都有了非常长足的进步，对整个中国创新药的崛起奠定了一个非常好的基础。”唐艳旻向21世纪经济报道记者指出。

    西南证券研报分析指出，我国创新药领域处于从仿创到全新的过渡阶段，把握掘金机会。目前我国制药行业正处于抢仿&国际创新药快速跟进（fastfollow）时代。

    唐艳旻解释称，fastfollow即原研的药有可能还没有批，在研发中还有一些不确定性，但是这个靶点基本上有成药可能性非常大，企业看到一些临床效果，就开始快速跟进。

    实际上，在人类细胞当中容易成药的靶点只占了15%，这些靶点在过去上百年当中做得差不多了，现在剩下的80%的靶点都是难成药的靶点，越来越难做了。

    为此，很多国内做创新的企业选择的fastfollow，该策略也正在逐渐加速，国内外研究的时间差更是进一步收窄。跟进时间点已从上市药物悄然前移至III期、II期，甚至临床前阶段，竞争者的数量也从既往的几家扩增到十几家，甚至几十家。

    如以Claudin18.2靶点来看，全球仅有AstellasPharma处于III期，但是中国已出现接近20家本土药企在研，包括美雅珂、天广实、创胜等均已进入I期。类似的状况也出现在PD-L1/TGF-β、Trop2-ADC赛道上。

    这些中国制造的全新机制药物，绝大多数并未进入临床，或是进入临床不久后即停滞不前，随着时间推移逐渐边缘化。偶有上市的，既未在临床端得到广泛认可，也未在国内外工业界同行处得到广泛认可。

    激烈的竞争也让一些药企步伐暂缓，如百奥泰自今年开始，已相继宣布停止三款ADC药物临床开发，据百奥泰公布的2020年年报，此三款药物让其损失研发投入费用3.4亿元。

    国外新药快速引进带来压力

    此前，阿斯利康全球执行副总裁、国际业务及中国总裁王磊在接受21世纪经济报道记者采访时表示，赛道拥挤很正常，中国企业都是通过残酷竞争，才成功走向世界的，这会成为企业的生命力，也许将来因此有中国的创新医药产品能以合理的价格造福全世界。

    如何活下来，这也是中国药企在寻找的答案，近年来很多企业将目光放至全球市场。

    实际上，中国企业的竞争对手已经不仅仅是中国制药企业，而是跟全球竞争。刘巨波解释称，原来中国和世界是分隔开的，所有的新药在美国上市以后进到中国要7~8年，但现在这个时间已经基本上缩到1~2年，美国只要上市的药，两年就会进到中国。这也给中国创新药带来了竞争压力。

    “中国市场和美国等国际市场需求差别已经很小，若仅定位于中国市场，投入不会减少很多，但是收入会大幅降低，与定位全球市场的投入回报率相差巨大，尤其在创新药领域；相反，如投入相同成本卖全球市场，能获得高额利润，且可将其投入到下阶段的研发中，将形成良性循环，企业也会越来越强。光做中国最后会形成恶性循环。”刘巨波向21世纪经济报道记者表示。

    实际上，从市场规模统计看，全球有着比中国更广阔的市场。IQVIA统计数据显示，2020年中国国内处方药市场约1.2万亿元（含仿制药）；另据Evaluate统计，2020年全球处方药市场将达到9040亿美元，约5.8万亿元，2026年将达到1.4万亿美元。

    而国家宏观发展大环境也决定着企业战略。刘巨波表示，较早时期，纯做创新药的公司生存下来的很少，因为即使能做成功，原来的模式是新药上市后招标，前4年不能卖产品，上市三年后才能进医保，加起来需8年左右；反观仿制药，一年就可以进医保。

    但在国家带量采购背景下，现在仿制药利润也变得很薄，药企只有做创新让企业能持续发展，然后发现仅在中国做创新还不行，因为还面临着美国等跨国药企的竞争，所以中国企业也必须做国际市场。

    在市场需求大的国家，药企需借助合作伙伴增强销售能力已经成为一种常见的模式。刘巨波介绍说，亿一生物的F-627也会在中国、美国、日本找合作伙伴。对于此款药，刘巨波表示很有信心，因为在中国类似产品较少，而且第一市场很大，在较长时间内不会进集采。

    据了解，F-627是亿一生物凭借自身团队独立研发的全球首个第三代G-CSF（重组人粒细胞集落刺激因子-Fc融合蛋白）产品，用于治疗化疗导致的中性粒细胞减少症（CIN）。

    作为国内首个在国外完成全球I至III期临床试验的新型生物药物，根据此前披露的信息，F-627的全球发展计划涵盖10项临床试验，迄今为止已在包括美国、欧盟、澳大利亚和中国在内的多个国家和地区，招募了1200多名患者。截至目前，F-627全球III期临床试验（NCT03252431和NCT02872103）已成功完成并达到了主要和次要终点，F-627也在试验中展现出了显著、持久的患者临床获益。作为一款新型结构，提供独特且天然长效的治疗方案，有望替换当前市场上的聚乙二醇化G-CSF疗法。

    自主研发是中国药企必由之路

    与此同时，刘巨波还强调，创新药就一定要做真正的创新药，而不是伪创新。

    “如果仿制美国上市产品，稍作修改后拿到中国卖，其实这种模式对中国企业并不是好事，因为创造了一个假环境，中国的生物制药企业创新能力永远得不到锻炼。在生物制药领域，我国药企如不增强创新，将永远赶不上美国。”

    在刘巨波看来，要实现可持续发展，还需真正做到创新，无论是fastfollow模式及licencein模式，最终还是要真正自己做研发创新。

    licencein是一种产品引进模式，即引进国外药企的研究成果，能使引进方不受限于现有研发能力。通过license-in的方式，产品能与国外先进产品几乎同步，第一时间进入中国市场，建立先发优势。

    但也有反对者认为其是一种投机行为，不利于本土创新药企的研发。随着众多药企以越来越高的交易额进入license-in赛道，能否赚回成本已经成为问题。

    而不久前license-in也成为焦点，在新规下科创板首现撤单高峰，其中就有一些纯license-in项目公司，业内分析这种模式是不容易通过科创板审核的。

    唐艳旻认为证监会反感的是一些快速造富的案例，尤其是基金拿出一笔钱来找俩人，买俩产品，马上攒一个公司，很快的从零变成几百亿的市值，这种是不利于实实在在的创新。“大家都去赚快钱去了，而且它没有可持续性。”

    在唐艳旻看来，选择何种模式，完全取决于核心团队具备的核心能力。“严格意义上说，license-in并不能称是模式，而是企业个案。如再鼎医药选择license-in，是因其核心灵魂人物杜莹是BD出身，一直在大的外企做BD，有非常多的人脉网络、资源等能够有效推动相关进展。”

    在百济神州高级副总裁王志伟博士看来，能够做好license-in恰恰说明自身的研发实力也很强。“只有自己的研发能力强，才能看懂其他人的产品，后续做临床、开发等。”

    加科思董事长王印祥认为，每个企业选择的方式是与企业自身发展状况而定的，如加科思一个我们主要是做自主研发，依靠in-house的能力，用变构抑制剂的办法，主要是针对难成药靶点的做自主的研发。

    “亿一生物的模式是先干最难的活，自己坚持做所有临床阶段。如一期卖出去，则新药是否成功便与企业无关，因为钱已经挣了。但企业无法通过这个药了解在美国二期、三期如何做，如何上市，以及生产企业是否能通过我的药能够获得美国FDA的GMP的审核等问题。”刘巨波说，亿一生物选择这种难度大的方式，但是可以让企业更快地成长。

    据介绍，此次递交BLA获受理代表着亿一即将接受美国FDA对中国工厂的审查，有望成为第一家获FDA的GMP认证的中国生物制药公司，后续的商业化进程也在同步准备中。

    不过，在刘巨波看来，无论是哪种形式，先做易还是先做难，最终都要走上自主研发的道路，这也将是中国生物医药企业可持续发展的道路，未来也将会有更多的全球新中国生物药。