2018诺贝尔生理学奖公布 南京新百等A股龙头公司率先布局

    国庆第一天，2018年度诺贝尔生理或医学奖揭晓，奖项颁发给了授予70岁的美国免疫学家詹姆斯·P·艾利森（JamesAllison）以及76岁的日本免疫学家本庶佑，以表彰他们“发现了抑制负面免疫调节的癌症疗法”。两位科学家的研究成果让治愈癌症成为现实，肿瘤免疫疗法再度引起人们的重大关注。

    肿瘤免疫治疗：让治愈癌症成为现实

    癌症每年导致上百万人死亡，是人类面临的最大健康挑战之一。癌症包括许多不同的疾病，其特征都是异常细胞不受控制的增殖，并会扩散到健康的器官和组织。有许多治疗癌症的方法可供选择，包括手术、放疗和其他策略，其中一些方法曾获得诺贝尔奖。这些方法包括激素治疗前列腺癌（Huggins，1966）、化疗（Elion和Hitchins，1988）和骨髓移植治疗白血病（Thomas，1990）。然而，晚期癌症仍然非常难以治疗，迫切需要新的治疗策略。19世纪末20世纪初，一种新策略出现了，即免疫系统的激活或可攻击肿瘤细胞。科学家尝试用细菌感染病人来激活防御系统。尽管取得了显著的科学进展，但研究出可推广的抗癌新策略的尝试被证明仍很困难。

    上世纪90年代，在位于加州大学伯克利分校的实验室，艾利森研究了T细胞蛋白CTLA-4。他是观察到CTLA-4是T细胞“制动器”的若干科学家之一。其他研究团队利用该机制探寻治疗自体免疫疾病的方法，但艾利森的想法完全不同。他开发出一种可同CTLA-4结合并抑制其功能的抗体。现在，他打算研究“封锁”CTLA-4能否使T细胞脱离“制动”并且释放免疫系统攻击癌症细胞。艾利森和合作者在1994年底开展了第一次试验。让他们兴奋的是，试验在圣诞节假期便很快被重复出来。研究结果非常惊人。患有癌症的小鼠被利用抑制“制动器”并且释放抗肿瘤T细胞活性的抗体疗法得以治疗。尽管医药产业界对此兴趣不大，但艾利森继续致力于将该策略发展成针对人类的疗法。颇有前景的研究结果很快在若干研究组出现。2010年，一种重要临床研究证实了该疗法在治疗晚期黑色素瘤患者时表现出的显著效果。在一些病人身上，残存的癌症迹象消失了。这些惊人的效果此前从未在该患者群体中出现过。

    1992年，在艾利森作出发现的几年前，本庶佑发现了在T细胞表面上表达的另一种蛋白质PD-1。他决定探寻其作用。在京都大学的实验室里，本庶佑用了很多年开展了一系列精确的试验，以便仔细分析PD-1的功能。结果证实，和CTLA-4相似，PD-1也可作为T细胞“制动器”，只不过作用机制不同。本庶佑和其他团队的动物试验证实，“封锁”PD-1在对抗癌症的斗争中也是一种颇有前景的策略。这为利用PD-1作为治疗癌症患者的靶标奠定了基础。随后的临床开发以及2012年的一项关键研究在患有不同类型癌症的病人身上证实了明显的功效。研究结果令人吃惊，使若干转移性肿瘤患者出现了长期缓解并且可能得以治愈的迹象。转移性肿瘤此前被认为是基本上无法治疗的。

    在初步研究表明CTLA-4和PD-1阻滞剂的作用后，临床进展显著。人们现在知道，这种通常被称为“免疫检查点疗法”的治疗从根本上改变了某些晚期癌症患者的预后。100多年来，科学家一直试图利用免疫系统对抗癌症。在这两位获奖者的重大发现之前，在临床发展方面的进展并不显著。检查点疗法现在已经彻底改变了癌症治疗，并从根本上改变了人们看待如何管理癌症的方式。PD-（L）1单抗的竞争非常激烈，国内企业研发进展迅速，与跨国企业的差距较小。进展较快的君实生物、信达生物都完成3期临床、进入报批生产阶段。其他企业，诸如恒瑞医药、嘉和生物、百济神州、复星医药、丽珠集团、科伦药业等均已获得PD-（L）1的IND，处于不同能发阶段。

    普列威（Provenge）：全球第一个FDA批准的细胞免疫治疗药物

    肿瘤免疫治疗是近年来最受瞩目的癌症治疗方法。迄今为止全球第一个、也是唯一治疗实体瘤的普列威（Provenge）无疑是肿瘤免疫治疗的鼻祖和领军产品，这也是目前治疗晚期前列腺癌的唯一细胞免疫治疗药物。普列威（Provenge）首次在世界上证明了免疫细胞在抗肿瘤临床上的疗效，揭示了免疫治疗与传统化学药物在抗肿瘤机理上的明显不同，为免疫治疗药品的效果评估打下了基础，是细胞免疫治疗临床应用的里程碑，开创了癌症免疫治疗的新时代，已经成为行业金标准。。

    2010年4月29日，FDA批准了首个用于治疗肿瘤的疫苗——普列威（Provenge）（sipuleucel-T）。Provenge不是一种预防性疫苗，它与防止感染病毒的麻疹、肝炎疫苗不同。普列威（Provenge）是一种治疗性疫苗，用于治疗已经被诊断出来的前列腺癌。普列威（Provenge）是利用患者自身的免疫系统对抗前列腺癌，它的主要效应细胞为激活抗原递呈功能的自体树突状细胞（DC）。普列威（Provenge）由自身周边血单核细胞组成，主要为免疫细胞激活剂粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。它可结合前列腺酸性磷酸酶（PAP），一种在前列腺癌组织中表达的抗原，从而杀灭肿瘤细胞。由于普列威（Provenge）的自体性质，因此患者和医生坚持以个性化的白细胞分离，在输注日期前约3天通过白细胞分离标准程序获得患者周边血单核细胞。普列威（Provenge）的细胞学组分是依赖于来自患者的白细胞分离得到的细胞组分。除了APCs和PAP-GM-CSF，最终产品含T细胞、B细胞、天然杀伤（NK）细胞、和其它细胞。各次普列威（Provenge）给予存在细胞数和细胞组分是变化的。各次剂量普列威（Provenge）含最少用PAP-GM-CSF活化的50百万自体CD54+细胞，悬浮在250mL美国药典标准USP的乳酸钠林格注射液中。

    从2010年4月普列威（Provenge）获FDA批准后，至今已有近3万名患者接受了治疗。作为第一个吃螃蟹的团队，普列威（Provenge）的拥有者美国丹瑞（Dendreon）历经16年的风风雨雨，耗资10多亿美元，与FDA一起初步建立起世界上第一个细胞免疫治疗的监管规范，成为行业的标准。美国Dendreon拥有一套包括知识产权、生产工艺、研发团队在内的细胞免疫治疗产业化体系，涵盖11个模块，93项子任务，1500项SOP。诺华和凯特在细胞免疫治疗药物研发中均借鉴了其理念和流程。

    南京新百：A股细胞免疫治疗第一股

    2018年南京新百收购美国丹瑞（Dendreon）100%股权注，获得普列威（Provenge）全部知识产权、生产技术、研发平台和人才团队等，并将同时启动美国早期前列腺癌适应症3期临床，以及普列威（Provenge）香港和大陆的上市之旅。南京新百成为A股第一个拥有细胞免疫治疗药物的上市公司，变身名副其实的细胞免疫治疗第一股。

    南京新百在收购美国丹瑞（Dendreon）的同时拟募集配套融资25.50亿元，用于列威（Provenge）产品国产化项目和适应症扩展。从统计机构预测看，中美两国的前列腺癌患者数量差异不大。根据IMS，2016年美国早期mCRPC新发患者42，649人，早期mCRPC新发患者将以2%的年增长率稳定增长，在2026年超过50，000人。中国2016年早期mCRPC的患者约3.3万人，早期mCRPC患者数量将在未来15年中以3.3%的增速持续增长，预计2030年将达到5.2万人。由于我国医疗技术不够发达的关系，我国前列腺癌死亡率远远高于发达国家。在美国，患病5年的患者生存率在98%以上，而同样的患者在中国生存率仅为50%。普列威（Provenge）在国内有巨大的需求空间。

    业内专家认为，普列威作为第一个被FDA批准的细胞免疫疗法，现在被中国企业收购，对于中国细胞免疫治疗行业具有里程碑式的意义。引进这一成熟、规范的免疫疗法，不仅可以帮助国内的晚期前列腺癌患者获得最好的治疗，而且也将有力地推动中国细胞免疫药物质量管控体系与监管体系的完善，为其他细胞免疫药物如CAR-T、TCR-T提供模板与参照。目前，普列威（Provenge）在中国的技术转移、注册申请等工作已经积极展开，并与相关主管部门进行了多次沟通，得到了积极回应。这是个契机，普列威（Provenge）在中国的落地有望快速提升中国细胞免疫治疗产业的标准。细胞治疗因为是使用病人自体细胞，质控和生产工艺是决定产品疗效、安全性的首要条件。普列威（Provenge）在美国是金标准，把普列威引入中国，就带来了最先进的标准体系，因而在中国的审批过程中，也将为主管部门完善和优化细胞免疫治疗药物审评体系提供借鉴。

    普列威（Provenge）作为一个领先的细胞免疫治疗技术平台和成熟的产业化平台，在目前晚期前列腺癌适应症的基础上，既可扩展早期前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌等适应症，亦可以此为基础布局CAR-T或TCR-T，南京新百有望成为中国和世界的细胞免疫治疗创新平台。癌症肿瘤过去的不治之症的治愈不再遥不可及，肿瘤免疫治疗，让治愈癌症成为现实。-CIS